在肿癌抗体抗体改善方向，淋巴结上皮细胞启用表观遗传3（LAG3）看作继PD-1、CTLA-4后的第三个大抗体抗体观察点，其特点调节作用措施持续悬而未决。传统型探析受到限制于欠缺马上警报读数和配体特点的纠纷，是无法阐释LAG3如果借助配体结合起来勾起阻止性特点。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell自媒体（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，用泛素化建模组学与艰程度蛋白酶质组学的程度整和，首先建模了LAG3缴活的各式各样建模图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体依照解锁LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高敏感度泛素化呈现组学技术性，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体相结合诱发LAG3的很快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非溶解性泛素化缴活LAG3用途

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐释了泛素化在三维空间位阻损坏膜通过、宣泄可以抑制数据信号的氧分子方法。

图2 泛素化以不根据核蛋白水解反应的方式缓解LAG3效果

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL氏族E3接连酶的反向政策调控

利用TurboID靠近记号核营养物质组学技艺（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和缓和效果

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

甲壳动物建模方法与临床治疗和转化了价值量

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共呈现高的的人T神经细胞衰退标识TOX可观调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为肿瘤免疫力的治疗中的隐藏生物制品标记物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本设计分析凭借泛素化绘制组学自动隐藏动态性卫星信号按钮开关、球蛋白质含量组学讲解E3无线连接酶体系，体系反映了LAG3促活的原子式思维逻辑。这种拜谱生物不为抗体力检杳点体系设计分析可以提供了多个学聚合的新技术网站模板，会比较靶向开展泛素化信号通道的抗癫痫中药联合开发建设及我们上下分层策略性逐步形成了原子式前提。发展，而对泛素化信号通道的抗癫痫中药建立或改良型抗原联合开发建设，现已突破自我现存抗体力检杳点的开展方法的积极响应突破点，为脱贫癌肿抗体力开展加入新机械能。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化的抹除系遮盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳硝化作用等特色修饰产品，近期又开发了衣康过酸、血清素化装饰等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

对比期刊论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014