心肌仟维化是非常多大脑病不合理生存率的重中之重客观因素，到目前为止较弱直接性根据成仟维内部的特效视频控制。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅体现了心肌纤维素化的全新升级发病原因机理，还得知没事款已应用药材的新妙用，为这种薄弱环节产生了突破点性来解决计划书。

科学研究效果

01、重点靶点

SNO-PKM2在心肌弹性纤维化中特异形上升

研究通过S-亚硝基化掩盖球营养素组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表明于CFs、心肌生殖细胞中未检则到，变成了重点理论研究对方。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是掩盖语源。哪一发现最先确切SNO-PKM2是心肌纤维素化的特异形掩盖语蛋白质，为制度设计确定本质靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂钎维化方式中提升

02、淡化位点

Cys49和Cys326是重要性基本功能位点

依据液质色谱-电容串联质谱研究，有目的司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显主要位点。作用确认提示，孤独内源性PKM2后，依据描述Cys49/326S双突变的体（MUT）可几乎控制AngII诱发的SNO-PKM2增加，并控制CFs成功激活标记物α-SMA描述，且不应响基线动态下PKM2的四聚化和酶活性酶类。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03特点因素

SNO-PKM2减弱PKM2化学活化驱动安装CFs激活卡

型式定性分析体现 Cys49和Cys326处于PKM2促使型式域，装饰后就直接降PKM2酶特异性酶，伤害其高特异性酶四聚体型式（双变动体可修复）。性能上，SNO-PKM2完成减弱PKM2，引起糖酵解遇阻、磷酸戊糖方式刺激启动的代谢转化重程序编写，的同时造成 线粒体耗氧率降、ROS增加、膜电势遗失，进而着力推进CFs繁殖及向肌成化学纤维细胞核两极分化。心衰人群心肌组织化中PK酶特异性酶正相关降到供体，查证了某种性能影响。

图3 SNO-PKM2有利于促进大脑成棉氯纶组织向肌成棉氯纶组织差异性

04、大分子逻辑

GSN根据经由控制线粒体过激瓦解

采用免疫性共石雕文化沉淀融入质谱进行分析，需求出与PKM2主动的功效的凝溶胶血清酶（GSN）为重点河流下游分子结构。实验性得知，AngII有趣后，PKM2与GSN融入衰弱，GSN与干劲相关联血清酶1（DRP1）融入增强学习。规则上，SNO-PKM2采用消减PKM2四聚化，放出GSN，驱动DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运送，导致线粒体过头瓦解，之后提高CFs。敲低GSN或可抑制CaMKII可恰恰能阻隔该过程中，大逆转食物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依懒性方案介导DRP1的线粒体转位

5、身体里查验

PKM2敲除增加食物纤维化，变异体可营救

创建CFs特男人PKM2先决条件性敲除（cKO）小鼠，TAC内窥镜手在手术伤口出现：cKO小鼠大脑收拢/舒张感觉严重破坏（EF、FS有效降低，E/E’身高），心肌肥大、胶原岩浆岩可观增多，证明CFs中PKM2缺乏减弱黏胶纤维化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双基因变异体后，给出病理报告表型均可观瓦解，而转染野生穿山甲型PKM2不存在感觉，时候心肌策划 中SNO-PKM2水平面、线粒体分列系数恢复如初正常值。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠有肾脏，十分重要肥大和肾脏，十分重要纤维素化

06、改善有潜力

mitapivat摄入量依赖症性调理植物纤维化

身体外科学实验报告显视，mitapivat极量依靠性偏高PKM2灵活性，削减化学玻璃纤维化标准物描述；身上科学实验报告中，TAC小鼠带来mitapivat（10/50mg/kg，日均四次）后，肾脏实用功能、心肌肥大及化学玻璃纤维化均更为很深可以改善（P<0.0001），高极量能令EF、FS亲近正常人含量。凡此种种，mitapivat兼备防冶（TAC后马上给药）和改善（TAC后2周给药）角色，且无很深肝肺肾副角色。

图6 mitapivat预净化处理减缓了TAC成脂的心肌纤维棉化和脑力衰弱

好的文章个人总结

本的研究分析首度阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌氯纶化”的完整篇体制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌绘制，能够压制其活力性与四聚化、干扰信号GSN彼此意义，驱动程序DRP1介导的线粒体过渡瓦解，终极更改密码CFs。PKM2更改密码剂（非常是mitapivat）可抑制此病理环路，可以有效得到缓解氯纶化。mitapivat已获准临床实验实践应用软件，安全的性清晰明确，力争迅猛推行至心肌氯纶化临床实验实践的研究分析，为此欠缺靶向药物改善的传染性疾病供给新战略。

拜谱总结ppt

该探讨第一时间反映SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1环路能够线粒体过于裂开，结果英文解锁心肌成玻璃弹性纤维材料生殖细胞致使心肌玻璃弹性纤维材料化；FDA将建药剂mitapivat可借助解锁PKM2中医该环路，为心肌玻璃弹性纤维材料化作为新中药治疗方案。

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考虑医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.