去势反击性前矛腺癌（CRPC）是前矛腺癌进行的终末的时候，其首要控制重要因素为雄的激素肾上腺素受体（AR）预警环路再激活开通。AR预警克药品（如恩杂鲁胺）虽能暂且克制CRPC进行，但抗药性率高，不究为临床护理开展的体系化难处。

2025年10月23日，华中院校/山大齐鲁/江苏院校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探析成果

01.几组学介绍绑定ZDHHC2为主要分子

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化遮盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于促进CRPC神经细胞在恩杂鲁胺方法后的存活率

02.ZDHHC2的转录调节作用

经由ChIP-Atlas找到FOXA1、AR等将管控ZDHHC2，ChIP-seq提示FOXA1在ZDHHC2进行子的就会占据率正相关偏高，而AR无差别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均正相关减小ZDHHC2的mRNA及血清平行（图2E-H），过表述FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需运用TET2可以管控ZDHHC2，且TET2能力不依耐其酶活（图2K-L）；且找到FOXA1/CXXC5/TET2复合材料物经由强化ZDHHC2进行子区H3K27ac平行，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC受损细胞中，ZDHHC2表观遗传的转录品质上涨

03.ZDHHC2采用压制铁生亡催进耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2血細胞淀粉酶组展示，铁致死根本性驱动程序分子ACSL4可观上涨（图3C），脂质组展示脂质分解失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1补救（ZDHHC2仰药物溶液剂）可可观增长CRPC血細胞的脂质过阳极氧化总体水平、MDA含铁、脂质ROS，削减血細胞成活（图3H-J）；ZDHHC2过表达爱可消减上述所说铁致死统计指标，提升线粒形体态（图3K-L）；铁致死仰药物溶液剂（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对铭感CDX整治的抑瘤视觉效果，证件铁致死是恩杂鲁胺的作用的根本性介导原因。

图3 ZDHHC2能够 遏制脂质过腐蚀物生产和铁死忙，加快恩杂鲁胺耐药效性

04.ZDHHC2经由USP19增进ACSL4泛素-蛋白质酶体可降解

ZDHHC2仅决定到ACSL4核血清酶酶品质（不决定到mRNA），泛素-核血清酶酶酶体干预剂（MG132）可逆反应转ACSL4光化学降解，而自噬干预剂（Baf-A1）失效，介绍信其干预依赖感泛素化光化学降解（图4A-C）；棕榈酰化核血清酶酶组挑选到4个泛素涉及到的核血清酶酶，仅敲低USP19可降ACSL4核血清酶酶品质（不决定到mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4会共同用处（GSTpull-down/PLA效验），进行干预ACSL4的K48位泛素化减少其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前某腺癌聚集基带芯片表明ACSL4与USP19核血清酶酶品质正涉及到的，与ZDHHC2负涉及到的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2借助USP19增进ACSL4的泛素-淀粉酶酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19单独构建，构建区为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT實驗室认定书USP19来源于内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择展示，仅ZDHHC2敲除可不错影响USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过传达可增进其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及突然变化實驗室认定书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化体棕榈酰化含量不错影响（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的相结合

ZDHHC2过抒发可减掉USP19与ACSL4的彼此之间功用，TTZ1正确处理或ZDHHC2敲除则增強该功用（图6A-C）；USP19C152S突变性体与ACSL4联系更强，可相关性增強铁死、提高自己恩杂鲁胺明非理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁死激发，表明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗削其与ACSL4的共同角色，从而用控制铁牺牲来驱动抗药力性

07.ZDHHC2缓和剂TTZ1的有效时间与安全卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不再后果ACSL4层次、铁意外牺牲完成指标及恩杂鲁胺明情绪化（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1明感/抗药组织细胞及恩杂鲁胺抗药PDX类别中，TTZ1可同质性复原ACSL4层次、激活开通铁意外牺牲、不可逆转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺综合使用的不后果小鼠脂肪率、身体能力（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺解决后有利于促进CRPC上皮细胞的活多久

经典文章个人心得体会

本的探讨针对于去势减少性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性性性故障 ，用多个学定性分析出现棕榈酰传递酶ZDHHC2是关键的win7驱动上皮细胞因子，引致恩杂鲁胺抗药性性性性；的探讨公司制作的ZDHHC2特喜欢的人调节剂TTZ1可在CRPC上皮细胞系和客户源异种种植（PDX）模式化中治愈恩杂鲁胺抗药性性性性，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服害怕CRPC抗药性性性性的可以用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正确过抒发，并抑止铁伤亡工作机制图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可提供数据成品常用面、水平工作体系最发育成熟的半胱氨酸突显型号成品，属于棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、硫化展现、散布巯基，积少成多了丰富性的工作经验丰富，转向一型号好文章发稿。当作脂质排泄转化监测前沿技术的发展壮大者，拜谱生态学打造了改善的脂质排泄转化很好解决设计方案一般包括:MLT4500中医学mtk量靶向疗法疗法疗法治疗治疗脂质组、PLT5500树木mtk量靶向疗法疗法疗法治疗治疗脂质组、靶向疗法疗法疗法治疗治疗脂质组（2500+）、短链多余脂质酸、散布多余脂质酸靶向疗法疗法疗法治疗治疗排泄转化组各类非靶向疗法疗法疗法治疗治疗脂质组、认可顾问，联合共研!

参看文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（关联性期刊论文有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）